Kanser, vücudun herhangi bir yerinde hücrelerin anormal ve kontrolsüz bir şekilde büyüdüğü ve başka bölgelere yayılabildiği geniş bir hastalık türüdür. Kanser, dünyada ölüm nedenleri arasında ikinci sıradadır. Dünyada ve ülkemizde, kanser türlerinin yaşa göre standardize edilmiş insidans hızlarına göre kadınlarda en sık görülen kanser meme kanseridir (Dünya Sağlık Örgütü, 2020). Kadınlarda kanser türlerinden yaşa göre standardize edilmiş ölüm hızlarında meme kanseri dünyada ilk sırada gelmekte iken ülkemizde akciğer kanserinden sonra ikinci sıradadır (Dünya Sağlık Örgütü,2020). Bulaşıcı olmayan hastalıklar kapsamında olan kanser ile mücadelede halk sağlığı yaklaşımı önem arz etmektedir. Bu bağlamda, birincil ve ikincil koruma çok önemlidir. İkincil koruma kapsamında, meme kanserinde erken teşhis büyük önem taşımaktadır. Erken teşhis, herhangi bir belirtisi olmayan olguda tarama, erken dönemde belirti gösteren olgu için tanıdır. Meme kanserinde erken teşhiste, görüntüleme yöntemi olarak X ışınları ile elde edilen mamografi en ön sırada yer almaktadır. Mamografinin pratik kullanımının artmasıyla birlikte Meme Görüntüleme-Raporlama ve Veri Sistemi (BI-RADS) ilk kez 1993’te kullanıma girmiştir. Görüntüleme alanında yapılandırılmış rapor şablonu ve hasta yönetim önerisi içeren değerlendirme kategorisi sağlanmıştır. Günümüzde, Amerikan Radyoloji Koleji (ACR)’nin yayımladığı atlasın 2013 yılında güncellenmiş 5.sürümü kullanılmaktadır. Bunu kolaylaştırmak içinse BI-RADS kategorisi tahmininde yapay zeka kullanılmıştır.

T hücreleri adaptif anti-tümör immün tepkisinin en önemli araçlarıdır. Çeşitli kanser türlerinde TIM3/Galectin-9 sinyal yolunun T hücre fonksiyonunu kısıtlayarak anti-tümör immün tepkisini baskıladığı görülmüştür. Projemizde tümör mikroçevresindeki CD8+ ve CD4+ T hücreleri tarafından yüksek oranda eksprese edilen TIM3 proteinini inhibe ederek TIM3/Gal9 bağlanmasını önleyen bir ilaç geliştirmeyi hedefledik. TIM3 proteininin 3 boyutlu yapısına ulaştıktan sonra proteini docking için hazır hale getirdik ve Virtual Screening için gereken kimyasal kütüphaneyi hazırlayıp PyRx Virtual Screening aracı ile sanal ilaç taraması gerçekleştirdik. Sanal ilaç taraması sonucunda elde ettiğimiz verilerde Ledipasvir (GS5885), Conivaptan Hidroklorür ve Imatinib Mesilat; TIM3 inhibitörü olarak değerlendirilmiştir. Ardından belirtilen 3 molekülün docking işlemleri yapılıp bağlanma konformasyonları elde edilmiştir. Çalışmalar neticesinde sanal ilaç taramasında ∆G° değeri -9' dan küçük çıkan Ledipasvir, Conivaptan Hidroklorür ve Imatinib Mesilat ligandlarının TIM3 proteini için inhibitör olarak değerlendirilebileceği in-silico koşullarda ispatlanmıştır. Sonrasında tespit edilen üç molekülün toksisite ve fizikokimyasal özellik analizi yapılmıştır, bu analiz neticesinde Ledipasvir, Conivaptan Hidroklorür ve Imatinib Mesilat moleküllerinden en az toksisiteye ve tedavi için en uygun fizikokimyasal özelliklere sahip olan molekülün Imatinib Mesilat olduğu ortaya çıkmıştır. Çalışmalarımızın sonucunda TIM3 inhibisyonunda kuşşanılabileceğini bulduğumuz bu molekül gelecekte TIM3/Gal9 ekspresyonunun yüksek olduğu kanser türlerine yönelik yeni ilaçların tasarımı ve geliştirilmesi için önemli bir temel oluşturabilir.

PDAC, agresif doğası ve sınırlı tedavi seçenekleriyle bilinen bir kanser türüdür. Bu çalışmada, Conivaptan Hidroklorürün PDAC Kanserindeki Laktat Metabolizmasına ve immün Baskılayıcı sisteme karşı inhibitör olarak kullanılması araştırılmıştır. PDAC kanserindeki Glikolitik ve oksidatif hücreler arasındaki simbiyotik ilişki, kanser dokusunu güçlendirmekte ve daha agresif hale getirmektedir (Wang et al., 2021). MCT1 ve MCT4 inhibisyonu sonucu bozulan laktat dengesinin hem hücre içi asiditeyi hem de ATP metabolizmasını etkileyerek kanserli dokuların gelişimini durdurması, hatta yok etmesi beklenmektedir. Ayrıca çeşitli kanser türlerinde TIM3/Galectin-9 sinyal yolunun T hücre fonksiyonunu kısıtlayarak anti-tümör immün tepkisini baskıladığı görülmüştür (Wolf et al., 2020), TIM3 ekspresyonunun en fazla görüldüğü kanser ise PDAC’yi de kapsayan pankreas kanseridir (Lim et al., 2024). Tümör mikro çevresindeki CD8+ ve CD4+ T hücreleri tarafından yüksek oranda eksprese edilen TIM3 proteininin inhibisyonu, TIM3/Gal9 etkileşimini önleyerek immün baskılayıcı tepkiyi ortadan kaldıracaktır. Bu hipotezler doğrultusunda yapılan sanal ilaç taramalarıyla elde ettiğimiz Conivaptan Hidroklorür; MCT1, MCT4 ve TIM3 inhibitörü olarak değerlendirilmiştir.

Bu proje Tip 1 Diabetes Mellitus hastalığına yönelik bir gen tedavisi yaklaşımını anlatmaktadır. Otoimmün özellikleri ve küçük yaşta gelişmesi sebebiyle tedavisi zor olan bu hastalığın Adeno-asosiye virüs (AAV) vektörleri kullanılarak otoantikor cevabına sebep olan genlerin replasmanı yoluyla tedavi edilmesi amaçlanmaktadır. Yenilikçi yöntemler uygulanarak yapılan bu proje, gelişime açık olmakla birlikte hastalara büyük bir umut olma potansiyeli vadetmektir.

Pankreas duktal adenokarsinom (PDAC), pankreas kanserleri arasında en yaygın olanıdır. Oldukça agresif olan bu kanserin ortalama 5 yıllık hayatta kalma oranı %10'dur. PDAC kanserinin sıradışı immünolojik özellikleri, tümörün agresifliğini arttırmış ve tedavi imkanlarını kısıtlamıştır. Sağlıklı hücrelerin enerji metabolizmalarının temelinde oksidatif fosforilasyon yatarken kanser hücrelerinde enerji metabolizması glikolitik yolu daha çok önceler. PDAC kanserinin ana enerji metabolizmasını oluşturan laktat döngüsü, PDAC kanseri çalışmalarında önemli bir yere sahiptir. Glikolitik ve oksidatif hücrelerin arasındaki simbiyotik ilişki, kanser dokusunu güçlendirmekte ve daha agresif hale getirmektedir. MCT1 ve MCT4 inhibisyonu sonucu bozulan laktat dengesinin hem hücre içi asiditeyi hem de ATP metabolizmasını etkileyerek kanserli dokuların gelişimini durdurması, hatta yok etmesi beklenmektedir. Bu varsayımlar doğrultusunda yapılan taramalarda 4 madde (Conivaptan, Lomitapid mesilat, Nilotinib hidroklorür ve Radotinib) hem MCT1 hem de MCT4 için inhibitör olarak belirlenmiştir. Daha sonrasında bu maddeler arasındaki bağlar Biovia DSV programı ile görselleştirilmiş ve sonuç kısmında tartışılmıştır. Bu maddelerin ileri klinik çalışmaları ve geliştirilmeleri teşvik edilmektedir.

Meme kanseri, akciğer kanserinden sonra en çok görülen kanser türü olup kadınlarda kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir ve küresel bir risk olmaya devam etmektedir. Kötü huylu bir meme kanserinin hastalığın erken evresinde tanınması, hastanın hayatta kalma şansını önemli ölçüde artırmakta ve tedavilerin ikincil etkilerini azaltmaktadır. Mamografi bugüne kadar genel nüfus taraması için en kullanışlı araç olmuştur. Ancak sadece mamografi bulgularına dayanarak bir meme lezyonunun doğru tespiti ve teşhisi zordur ve büyük ölçüde radyoloğun uzmanlığına bağlıdır; bu da çok sayıda yanlış pozitif sonuca ve ek incelemelere yol açmaktadır. Bazı makine öğrenimi modelleri kanser teşhisinde hız kazanmak adına kötü huylu veya iyi huylu tümör geliştirme risklerini tahmin etmek için önerilmiştir. Önerilen derin öğrenme algoritmaları; normal ve anormal patolojik dokular arasındaki ayrımı ve segmentasyonu yaparak tanı koymada etkin rol oynamaktadır. Yapılan literatür taramaları sonucu; bu çalışmada ResNet50, VGG16, LeNet, AlexNet derin öğrenme modelleri kullanılmış olup doğruluk değerleri kıyaslanmış ve grafik üzerinde gösterilmiştir. Yapılan değerlendirmeler sonucu, ResNet50 en yüksek doğruluk oranına sahip model olup tüm modellerin doğruluk oranları sahip oldukları mimari özellikler çerçevesinde değerlendirilmiştir.